在多米尼加共和國流亡的多米尼克（范·迪塞爾飾）因一輛價值140萬美元的石油裝載車重操舊業，然而紅顏知己莉迪（米歇爾·羅德里格茲飾）的慘死迫使他重返美國追查真相。調查發現莉迪為換取警方赦免曾協助緝捕大毒梟坎波斯（約翰·奧提茲飾），卻在完成毒品運輸任務后遭滅口。警探布萊恩（保羅·沃克飾）與多米尼克摒棄前嫌聯手追擊，鎖定幕后黑手——操控加勒比海毒品網絡的巴爾加集團。兩人通過劫持軍火列車獲取關鍵證據，最終在坎波斯的協助下摧毀巴爾加的海上堡壘。任務完成后，多米尼克與布萊恩均獲得警方特赦許可返家。影片由《速度與激情3》導演林詣彬執導，劇情跳過東京支線直接延續第二部時間線，形成正統續作序列。