《相棒第22季》以特命組受托調查一宗失蹤案展開，委托人女性提供的線索意外牽連出十五年前震驚日本的"神室署爆炸事件"。隨著杉本哲太飾演的龜山薰帶隊潛入極道組織"藤島組"，發現目標人物竟是該黑幫秘密保護的關鍵證人。調查過程中，仲間由紀惠飾演的內閣情報官杉下右京逐漸察覺案件背后存在警視廳高層與軍工企業的利益鏈條，而寺脅康文飾演的甲斐享在追蹤軍火流向時遭遇神秘狙擊手襲擊。當特命組掌握到能改寫安保法案的機密文件時，石坂浩二飾演的老刑警志村玲吾突然遭到身份不明的武裝集團劫持，最終在川原和久飾演的內村完爾協助下，通過警視廳地下檔案室遺留的舊案卷宗，揭開了跨越三代警察的跨國軍工貪腐網絡。