吉他手埃爾（安東尼奧·班德拉斯飾）是墨西哥荒漠上令人聞風喪膽的神槍手，曾摧毀多個毒梟與黑幫組織卻八面樹敵。痛失愛妻后，他背著吉他流浪多年。如今大毒梟巴羅瑞（威廉·達福飾）建立起龐大的毒品王國，并密謀刺殺總統顛覆政權。CIA探員桑德斯（約翰尼·德普飾）為阻止陰謀找到埃爾，這位昔日鐵血戰士再度出山。隨著行動展開，埃爾發現巴羅瑞的計劃牽涉多方勢力角力，墨西哥荒漠上各方人物輪番登場。在與舊日戰友卡門（薩爾瑪·海耶克飾）重逢后，埃爾深入毒梟核心地帶展開致命周旋。最終他憑借精準槍法與過人膽識摧毀巴羅瑞的毒品帝國，同時以吉他手身份完成對腐敗勢力與黑幫仇敵的復仇。這場血雨腥風中，埃爾背負的吉他始終作為致命武器貫穿所有交鋒。