2020年1月23日農歷臘月二十九，武漢宣布封城。快遞員阿勇（黃渤飾）在妻子懷孕期間主動承擔物資運輸任務，騎手武哥（賈玲飾）持續為孕產婦運送緊缺醫療用品。鋼琴老師葉子揚（朱一龍飾）與武哥在物資運輸中建立默契，中年夫婦劉亞蘭（徐帆飾）和李宏宇（高亞麟飾）因封城產生分歧卻逐漸找回往日溫情。退休醫生謝詠琴（吳彥姝飾）與沛爺（許紹雄飾）因防疫隔離未能見最后一面，實習護士夏曉（周冬雨飾）與滯留旅客張哲（劉昊然飾）在醫院志愿服務中萌生情愫。各條故事線通過抗疫物資運輸、醫療支援等行動交織，展現普通人在疫情中突破恐懼相互守護的溫情圖景。最終在解封時刻，幸存者們帶著逝去親人的期許重聚于煥發生機的武漢街頭。