賽菲羅斯的事件已經過去2年了，人類從巨大隕石的災難之下逃脫。曾經繁榮的都市雖然滿目瘡痍，但人們已經開始投入重建家園的工作之中。而拯救世界的英雄克勞德，卻過著與世隔絕的生活。但是神秘的疾病"星痕癥候群"在世界蔓延，這種由杰諾瓦細胞引發的絕癥使患者逐漸結晶化。蒂法?洛克哈特決定找尋克勞德，當她找到克勞德之時，眼前這個人只是一個為艾利斯之死郁郁寡歡的落魄男子。以繼承賽菲羅斯遺志為目標組成的白發三人組出現在人們眼前，他們利用杰諾瓦細胞進行人體實驗并制造新型怪物"驚魂"。文森特不得不再次揮動雙槍，保護大家。在伙伴們的幫助下克勞德最終直面心魔，在阻止白發三人組復活賽菲羅斯的儀式后，他駕駛飛行器"高貝茲號"迎戰最終形態的敵人。世界的英雄能否再次振作守護這個世界，答案在與杰諾瓦細胞融合的生命體對抗中揭曉。