國際安全局特工萬飛（周杰倫飾）隨上司王尚恩（安志杰飾）執行押送天花病毒變體科學家肯納的任務，途中遭遇王尚恩叛變劫持人質。萬飛頭部重傷并失去同隊戀人，三個月后得知顱內子彈將危及生命時，受母親囑托前往吉隆坡尋找失散多年的哥哥萬陽（謝霆鋒飾）。在飛往馬來西亞的航班上，萬飛意外發現同行的簡博士是王尚恩用于替代肯納的病毒專家，并遭遇萬陽劫持行動。兄弟因立場對立展開激烈對抗，隨著調查深入發現王尚恩妄圖通過制造病毒災難牟取暴利。最終兄弟聯手潛入王尚恩的海上堡壘，在阻止病毒擴散的關鍵行動中共同引爆裝置，以生命為代價終結了這場威脅全球的危機。