劇情延續前作《活死人歸來4》，朱利安與幸存者逃離大墓地后，意外在隱秘房間發現標注"Trioxyin-5"的金屬化學筒。眾人將樣本交予科迪分析時，科迪私自隱瞞該物質可提煉新型毒品的事實，在暗中將混合制劑偽裝成普通藥物向校園擴散。隨著萬圣節臨近，染毒學生在幻覺與致幻劑雙重作用下產生變異，逐漸轉化為嗜食人腦的活死人群體。節日當天街頭擠滿裝扮者時，變異個體已與正常人類在外形上完全無法區分。被毒品激活的Trioxyin-5病毒通過血液接觸加速傳播，活死人借節日狂歡形成規模化圍獵態勢，小鎮陷入集體性認知混亂與生存危機。