在崇尚享樂的現代社會，毒品已成為了美國政府甚為頭痛的難題。為了應對日益嚴重的毒品犯罪和買賣，美國總統發起反毒品戰爭計劃，正直的俄亥俄州最高法院大法官羅伯特·劉易斯（邁克爾·道格拉斯飾）由此調任成為國家藥品政策管理局的官員，他不僅要面對各個利益團體的攻伐和拉攏，還要應對來自家庭內部的毒品侵蝕——其女因沾染毒癮被迫接受戒治，徹底顛覆了他對藥物濫用的認知。墨西哥南部，恪盡職守的警官哈維德·羅德里格茲（本尼西奧·德爾·托羅飾）在軍方某將軍（丹尼斯·奎德飾）的授意下，即將對盤桓這里的販毒組織展開行動。隨著緝毒行動步步深入，他不僅目睹了軍方與毒販的勾結內幕，更因參與劫持毒品贓款而身陷道德困境。聯邦干探蒙特爾（唐·錢德爾飾）和雷（路易斯·古茲曼飾）從事毒品臥底工作多年，雖然老牌毒梟卡爾（米蓋爾·弗爾飾）落網，但他們又將和繼承丈夫產業的新毒品販子海倫娜（凱瑟琳·澤塔-瓊斯飾）展開抗爭。隨著三條線索的交叉推進，緝毒系統內部的利益糾葛、墨西哥邊境的黑色交易網絡以及底層毒販的生存掙扎，最終在各方勢力的博弈中匯聚成一場無法終結的戰爭。