22世紀(jì)末，被人類稱作"加米拉斯"的不明外星生物盤踞火星并持續(xù)向地球發(fā)射游星炸彈，其放射性物質(zhì)導(dǎo)致人類瀕臨滅絕，被迫轉(zhuǎn)入地下生存。宇宙艦隊(duì)遠(yuǎn)征火星失敗后，僅存的大和號(hào)成為最后希望。此時(shí)來自麥哲倫星云伊斯坎達(dá)爾星的神秘裝置墜落地球，經(jīng)檢測該裝置具備消除放射性污染的功能。為獲取伊斯坎達(dá)爾星高智慧生物的援助，人類派遣大和號(hào)執(zhí)行跨越銀河系的遠(yuǎn)征任務(wù)。原宇宙艦隊(duì)成員古代進(jìn)（木村拓哉飾）因在火星之戰(zhàn)失去兄長應(yīng)召歸隊(duì)，與船員們共同見證這場決定人類命運(yùn)的航行。在穿越加米拉斯控制區(qū)的過程中，大和號(hào)遭遇持續(xù)性致命打擊，但古代進(jìn)逐步成長為戰(zhàn)斗指揮官。經(jīng)過激烈交火與技術(shù)博弈，大和號(hào)最終突破封鎖抵達(dá)伊斯坎達(dá)爾星，在取得凈化裝置后全速返航。當(dāng)加米拉斯艦隊(duì)發(fā)動(dòng)最終圍攻時(shí)，大和號(hào)啟用新型波動(dòng)引擎完成空間躍遷，在消除了地球輻射污染的同時(shí)擊潰敵方母星，使人類文明得以存續(xù)。本片根據(jù)松本零士經(jīng)典漫畫原著改編，展現(xiàn)宇宙戰(zhàn)艦的史詩征程。