在第一部《邊境殺手》事件發生三年后，德克薩斯州美墨邊境局勢再度緊張。一名恐怖分子試圖通過卡特爾販毒集團偷渡美國失敗后自爆，隨后堪薩斯城發生自殺式炸彈襲擊，毒品戰爭全面升級。聯邦特工馬特·格拉弗（喬什·布洛林飾）與游走于道德灰色地帶的亞歷杭德羅（本尼西奧·德爾·托羅飾）被迫重啟合作。亞歷杭德羅的養女伊莎貝拉（伊莎貝拉·莫塞德飾）因追查父親舊日仇敵而遭卡特爾綁架，成為引爆新沖突的導火索。兩人聯合特種部隊滲透墨西哥腹地，在情報官員嘉芙蓮（凱瑟琳·基納飾）的暗中支持下，逐步瓦解敵對販毒集團網絡。行動過程中亞歷杭德羅與卡特爾首領展開致命博弈，最終在邊境隧道內完成血腥清算。馬特目睹持續升級的暴力現實后，選擇簽署支持特種行動的秘密協議，成為體制內沉默的共謀者。