大唐敦煌，古稱沙州。安史之亂后，沙州失陷，大唐守軍（俞灝明、石兆琪等飾）全數殉國。脫離故國大唐的60余年間，沙州生靈涂炭，當地統治勢力任恐熱（呂涼飾）兇殘好戰，更添民怨。沙州軍民日夜思念大唐，在名門望族張議潮（楊溢飾）的帶領下，包括其女十二娘（張藝凡飾）在內的沙州軍民首先起事。但雙方實力懸殊，沙州歸義告急。偷糧賊狼鷂子（章宇飾）和逃兵諾次（蔡鷺飾）陰差陽錯地加入了張議潮女兒張月牙（趙蘊卓飾）以及曹家二郎曹光宗（竇驍飾）的求援隊伍，肩負起了沙州軍民最后的希望。期間，神秘的張都尉（雷佳音飾）、傳說中的孤勇旗手（朱亞文飾）、苦守壁畫洞窟的廖黑云（李光潔飾）等一眾人物悉數登場，他們將如何影響敦煌及大唐的歷史走向？“獅子吼，唐軍歸”——沙州軍民銘記六十載的傳說能否真正應驗？大唐西域，危機四伏，大戰一觸即發……